Yu-Gi-Oh! Duel Monsters përqendrohet rreth udhëtimit të shpirtit të një faraoni të lashtë egjiptian, i cili po përpiqet të rizbulojë se kush ishte shumë vite më parë, pasi i ka humbur kujtimet. Me ndihmën e një djali, Yugi Mutou, ai që zgjoi shpirtin, dhe miqtë e tij, ai lufton shumë zuzar dhe kundërshtarë. Shumë nga zuzarët kanë qenë të lidhur me të kaluarën e Faraonit Pa emër, për shkak të misterit të mijëvjeçarit që ai mban dhe shumë përpiqen t'ia heqin enigmën dhe fuqinë e tij. Seriali fokusohet në aspektin e lojës me letra të tij dhe tema kryesore e përfaqësuar në të gjithë serinë është miqësia.